阿立哌唑片:临床应用专家规范用药建议-凯时国际app登录下载

阿立哌唑片:临床应用专家规范用药建议

2021-08-03 16:25:07      点击:


阿立哌唑片作为第2代抗精神病药,是d2和5-ht1a受体的部分激动剂,又被称为da系统稳定剂。

国内外大量临床实践已经证明它对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、情感症状及认知症状均有较好的疗效,对不同类型、不同病期的精神分裂症及预防复发都有肯定的效果,而且很少引起锥体外系反应(eps),对体质量及糖脂代谢的影响较小,几乎不会引起血清泌乳素的升高,故安全耐受性较好。

本篇专家建议从循证医学的角度介绍阿立哌唑的疗效及安全性,为广大的精神科等医师提供治疗选择和用药方案,加强阿立哌唑的临床规范应用。


一、药学

作用机制:阿立哌唑是第1个被称为“da系统稳定剂”的药物,具有独特的d2和5-ht1a受体部分激动作用以及5-ht2a受体拮抗作用,能够治疗精神分裂症、双相障碍、重性抑郁障碍、与孤独障碍相关的易激惹。

药效学特点:阿立哌唑与d2、d3、5-ht1a受体有很强的亲和力,对d4以及5-ht2c、5-ht7以及α1肾上腺素、组胺h1受体有中等的亲和力,对胆碱能毒蕈碱样m受体无明显的亲和力,是d2、5-ht1a受体的部分激动剂和5-ht2a受体的拮抗剂。它可以根据内源性da受体的活性来调节脑内da神经传递。阿立哌唑对da功能亢进的动物模型中表现出拮抗作用,能抑制阿朴吗啡所致刻板和水平运动障碍,因而它能抑制精神分裂症患者中脑边缘叶da通路亢进,有效控制阳性症状。相反,阿立哌唑在da功能低下的模型中,如经利血平对da耗竭后的大鼠、却表现出对da受体的激动作用,有助于改善阴性症状、认知损害和情感症状,且对泌乳素水平无显著影响。因此,阿立哌唑的特点是稳定da系统的作用。

药代动力学特点:阿立哌唑口服吸收良好,在3~5h内达到血浆浓度的峰值;在5~30mg/d剂量范围内,阿立哌唑的药代动力学呈剂量相关性,高脂肪饮食不影响阿立哌唑及其活性代谢产物脱氢阿立哌唑的血浆峰浓度和药时曲线下面积,但能使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的达峰时间分别延长3h和12h;阿立哌唑的血浆蛋白结合率>99,能透过血脑屏障进入脑内。阿立哌唑及脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期(h1/2)分别为75h和94h,二者均在14d内达稳态浓度。阿立哌唑主要经细胞色素p450(cyp)3a4及2d6 酶的n-脱烷基化、羟基化及脱氢作用这3种生物转换途径在肝脏内代谢,cyp2d6慢代谢者的t1/2显著长于cyp2d6快代谢者(75h,p<0.01)。阿立哌唑主要通过粪便和尿液排泄。

阿立哌唑的药代动力学不受患者的年龄、性别、人种、吸烟状态、肝肾功能等因素的影响,故对老年人、肝病患者、肾功能不全者无需调整剂量。

口腔崩解片特点:目前国内的阿立哌唑剂型有普通片剂、口腔崩解片和胶囊。口腔崩解片是一种特殊片剂,可以直接在口腔中迅速崩解(15~30s),分散或溶解于唾液中,患者仅需几个吞咽动作即可完成服药过程,不用水或仅用极少量水就能方便地服下药物。对于兴奋躁动患者、伴有吞咽困难、老幼及外出不方便取水的患者,服药非常方便。


二、适应症

2002年阿立哌唑已被美国食品和药品管理局(fda)批准用于治疗精神分裂症。2004年获得中国食品和药品管理局(cfda)的批准用于治疗精神分裂症。国内外批准的适应证见表1。

三、临床循证证据

理想的抗精神病药既要能控制急性期症状,又要能在长期治疗中保持安全有效。

已有多项阿立哌唑治疗精神分裂症的短期(4-8周)研究以及长期(26周、52周和2年)研究结果显示阿立哌唑具有较好的疗效和安全性,分析发现:

①阿立哌唑对精神分裂症患者的幻觉、妄想等阳性症状的疗效与现有的抗精神病药物相当,还可以有效改善阴性症状、认知功能、抑郁和焦虑等情感症状;

②阿立哌唑长期治疗可以有效预防复发;

③在急性期及长期治疗中,有较好的安全性和耐受性及镇静作用小,不引起血浆泌乳素浓度升高,较少引起性功能障碍、体质量增加、代谢指标异常及心电图间期延长;④长期治疗可以提高患者的生活质量,有较好的满意度。因此,阿立哌唑不仅可安全有效地治疗精神分裂症的急性症状,还尤其适用于精神分裂症的长期治疗。

急性期治疗研究:急性兴奋激越是精神分裂症的一种严重表现,往往导致患者住院治疗,需要选用快速起效的药物,控制患者的急性期症状。一项为期5d、随机、双盲、多中心试验(n=604)比较阿立哌唑(15~30mg/d)与奥氮平20mg/d治疗兴奋激越的精神分裂症患者的疗效;每天使用阳性和阴性症状量表(panss)的兴奋因子(pec)评价患者的兴奋激越状态、攻击行为的改变,结果显示从第2天起两药均可有效治疗兴奋激越和攻击行为,第5天60.4%阿立哌唑治疗的患者和57.2%奥氮平治疗的患者评分较基线降低超过40%,两组的疗效相当。治疗期间,允许合并使用苯二氮卓类药物(劳拉西泮:1~2mg/4h,最大剂量4mg/d),两组仅第5天的苯二氮卓类药物使用频率方面显示出具有统计学意义的差异(阿立哌唑组为41.2%,奥氮平组为31.0%;p=0.033);其他疗效评价指标(bprs阳性症状分)在两组间相似。

5项短期(4周或6周)与安慰剂对照临床试验,其中4项为活性对照药物研究,结果显示,阿立哌唑治疗精神分裂症的总体疗效,以及对阳性症状、阴性症状、情感症状和兴奋的疗效显著优于安慰剂。在4项有活性对照药物的研究中,分别确立了阿立哌唑10mg、15mg、20mg和30mg日剂量的有效性。

国内小样本(n=30)研究显示阿立哌唑20mg/d对阳性症状的疗效始于第1周,而对阴性症状的疗效在第2周才出现,这说明阿立哌唑对阳性症状的起效比阴性症状快。同时,研究还显示,当阿立哌唑的稳态谷浓度在350ug/l时,其临床疗效较好。

几项随机、双盲、多中心试验分别以利培酮、奥氮平、齐拉西酮为活性对照药物,评价阿立哌唑对急性期治疗的疗效,经过4~6周的治疗,阿立哌唑在控制精神分裂症或分裂情感性障碍的症状方面与利培酮及齐拉西酮有相似的疗效,略逊于奥氮平。

一项安慰剂对照、短期随机临床研究评价了阿立哌唑治疗早发型(起病于18岁以前)精神分裂症谱系障碍的疗效,结果显示阿立哌唑的疗效显著优于安慰剂,安全性良好。

基于此,在各国指南中阿立哌唑被作为急性期精神分裂症的一线治疗选择之一。

预防复发的长期研究预防精神分裂症复发或恶化是维持期治疗的主要目标。长期随机对照研究证实了阿立哌唑预防复发的效果。一项研究对310例精神分裂症住院或门诊患者进行26周治疗与随访,评价阿立哌唑15mg/d或安慰剂预防稳定期患者复发的情况,结果显示,与安慰剂比较,阿立哌唑15mg/d在26周内可以显著延长患者的复发时间,减少疾病的复发风险。另一项26周的研究中,以奥氮平作为活性对照药物,panss总分的改变在两组之间无差异,与基线相比,症状持续改善,阿立哌唑治疗组患者的认知功能,包括自发言语记忆、语言学习能力、二次口头记忆能力的改善,均显著优于奥氮平。在以氟哌啶醇为活性对照药物的为期52周研究结果显示,阿立哌唑治疗阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当,但是治疗阴性症状、情感症状的疗效显著优于氟哌啶醇,而且安全性良好。

—项回顾性队列研究评价了703例精神分裂症或分裂情感性精神障碍患者在接受第2代抗精神病药治疗时的坚持治疗时间(有效性研究),其中,149例患者接受阿立哌唑治疗,其余患者接受其他第2代抗精神病药治疗,包括布南色林(67例)、奥氮平(95例)、奎硫平(36例)、哌螺匹酮(74 例)以及利培酮(120例),结果发现:患者在坚持治疗时间上,阿立哌唑组(543d)最长,其次是布南色林(364d)、奥氮平(370d)和利培酮(336d);另外,阿立哌唑组治疗的持续时间比奎硫平(402d)和哌螺匹酮(407d)长,但差异无统计学意义。

因此,阿立哌唑在长期治疗中具有良好的有效性、安全性和耐受性,可满足精神分裂症患者维持治疗以预防复发的需求。

阿立哌唑作为第2代抗精神病药,是d2和5-ht1a受体的部分激动剂,又被称为da系统稳定剂。

国内外大量临床实践已经证明它对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、情感症状及认知症状均有较好的疗效,对不同类型、不同病期的精神分裂症及预防复发都有肯定的效果,而且很少引起锥体外系反应(eps),对体质量及糖脂代谢的影响较小,几乎不会引起血清泌乳素的升高,故安全耐受性较好。

本篇专家建议从循证医学的角度介绍阿立哌唑的疗效及安全性,为广大的精神科等医师提供治疗选择和用药方案,加强阿立哌唑的临床规范应用。


四、安全性和耐受性、不良反应及处理

1. 概述

总体上,阿立哌唑的不良反应是轻微和可逆的,其安全性和耐受性良好。在短期临床研究中,阿立哌唑组因不良事件而终止治疗的发生率为7%,而安慰剂组为9%,组间差异无统计学意义;导致终止治疗的不良反应事件类型在阿立哌唑组和安慰剂组之间相似。

在急性治疗期,阿立哌唑治疗者中发生率≥2%或高于安慰剂组的不良事件包括:头痛、恶心、消化不良、呕吐、便秘、焦虑、失眠、嗜睡、静坐不能、锥体外系症状(肌张力障碍、帕金森综合征、运动障碍)、头晕、震颤、流涎、视力模糊。有些不良反应发生率与剂量相关,如嗜睡(安慰剂组:7.7%;15mg组:8组:8.7%;20mg组:7.5%;30mg组:15.3%)。

2. 不良反应及处理

阿立哌唑常见的不良反应主要有头痛、失眠、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、低血压、静坐不能、震颤及肌张力障碍等。

胃肠道反应:恶心的发生率为14%,呕吐的发生率为12%,通常发生在用药的早期,且较轻微,一般不需要特别的处理。严重者可考虑将药物滴定的速度减慢,必要时可给予甲氧氯普胺(胃复安)10mg 2~3次/d。

头晕及体位性低血压:头晕的发生率为11%,由于阿立哌唑具有α1-肾上腺素能受体的拮抗作用,可能引起体位性低血压。在阿立哌唑治疗精神分裂症(n=926)的5项短期安慰剂对照试验中,与体位性低血压相关事件的发生率包括:体位性低血压(安慰剂1%,阿立哌唑1.9%)、体位性头晕(安慰剂1%,阿立哌唑0.9%)和晕厥(安慰剂1%,阿立哌唑0.6%)。若出现体位性低血压者应卧床观察。阿立哌唑应慎用于已知患有心血管病的患者,如:心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史、脑血管病或诱发低血压(脱水、血容量降低和降压药治疗)。

失眠或嗜睡:失眠发生率为20%,嗜睡为12%。如出现失眠建议阿立哌唑早上服用,严重者可在临睡前给予苯二氮卓类药氯硝西泮1~2mg或非苯二氮卓类药右佐匹克隆1~3mg。出现嗜睡的患者建议晚上服用。

在精神分裂症的短期安慰剂对照试验中,11%的阿立哌唑治疗者报告有嗜睡,而安慰剂治疗者为8%;0.1%(1/926)阿立哌唑治疗的精神分裂症患者因嗜睡导致停药。

尽管阿立哌唑治疗者嗜睡的发生率略高于安慰剂组,但与其他抗精神病药一样,也可能会影响判断、思考或运动技能。应警告患者小心操作具有一定危险性的机器,包括汽车,直到确信阿立哌唑治疗不会给他们带来负面影响。

激越和焦虑:激越发生率为25%,焦虑为20%。一般都出现在用药的早期,程度较轻,持续时间也有限。若较为严重,可考虑给予苯二氮卓类药,如劳拉西泮1~2mg,2次/d。

锥体外系症状:阿立哌唑短期治疗期间的锥体外系症状,包括静坐不能、肌张力障碍和震颤等,其发生率较低(静坐不能发生率为12%,震颤为4%~9%)。阿立哌唑与利培酮、齐拉西酮和奥氮平多项4~6周的随机、双盲对照研究显示,产生锥体外系症状的发生率差异无统计学意义。一项以simpson-angus量表(sas)、barnes静坐不能量表(bas)、不随意运动评价量表(aims)采集客观数据,对阿立哌唑治疗4~6周与安慰剂间的荟萃分析显示,除bas评分(阿立哌唑:0.08,安慰剂:-0.05)外,其他评分在阿立哌唑和安慰剂间无显著差异。

一项慢性精神分裂症稳定期随访26周的对照研究显示,阿立哌唑(15mg/d)治疗组静坐不能、肌张力障碍、肌张力亢进和震颤等锥体外系症状发生率高于安慰剂组(20.3%和13.1%),但两者间差异无统计学意义。另一项精神分裂症急性期治疗后,氟哌啶醇(10mg/d)与阿立哌唑(30mg/d)持续治疗52周的对照研究显示,氟哌啶醇组锥体外系反应的发生率明显高于阿立哌唑组(58%和27%)。

若出现急性肌张力障碍和/或震颤给予苯海索2mg 1次/d;出现静坐不能或激越可给予苯二氮卓类药,或使用受体阻滞剂,如普萘洛尔10mg 2次/d或倍他乐克12.5mg 2次/d。

癫痫发作:短期安慰剂对照临床试验中,0.1(1/926)的阿立哌唑治疗者出现癫痫发作。与其他抗精神病药一样,阿立哌唑应慎用于有癫痫病史的患者或癫痫阈值较低(如:阿尔茨海默病性痴呆,≥65岁)患者。

体质量增加:一项较小样本荟萃研究发现,阿立哌唑治疗者与安慰剂间平均体质量增加略有差异( 0.7 kg和-0.05 kg),体质量增加≥7%,患者比例也有差异(阿立哌唑组8.1%,安慰剂组3.2%)阿立哌唑与齐拉西酮治疗4周的随机对照研究未发现两者的体质量指数间有差异;奥氮平治疗后体质量增加明显高于阿立哌唑。

代谢综合征:代谢综合征对糖尿病和心血管疾病的发生具有预测作用。荟萃分析显示,无论使用阿立哌唑短期(4~6周)还是长期(26~52周)治疗,阿立哌唑和安慰剂在血糖、血脂间比较差异均无统计学意义。但奥氮平与阿立哌唑对精神分裂症患者52周的随机双盲对照研究显示,奥氮平在血糖、三酰甘油、低/高密度脂蛋白、胆固醇指标均明显高于阿立哌唑;且奥氮平在治疗16周时更换为阿立哌唑与持续使用奥氮平治疗比较,阿立哌唑组三酰甘油水平降低率明显高于奥氮平组(-14.5%和5.3%,p〈0.05)。

心电图(ecg)参数的变化:精神分裂症或双相障碍躁狂发作患者的安慰剂对照研究的混合比较显示,ecg参数出现潜在重要改变的患者比例在阿立哌唑组和安慰剂组间差异无统计学意义。阿立哌唑组心率增加的中位数为5次/min,安慰剂组为1次/min。一项精神分裂症急性期治疗后持续52周的对照研究显示,阿立哌唑组与氟哌啶醇组qtc间期差异无统计学意义。


五、用法与用量

阿立哌唑的半衰期平均长达75h,多数情况下口服剂型只需每日给药1次。服用阿立哌唑口腔崩解片时,应保持手部干燥,迅速取出药片置于舌面,药片在数秒内即可崩解,不需用水或少量水吞服。

临床试验和上市后应用的系统评价显示,阿立哌唑有效治疗剂量为10~30mg/d。对于成人精神分裂症患者,阿立哌唑推荐起始和治疗剂量为10mg/d或15mg/d,不需考虑进食的影响。服药后2周达到稳态血药浓度,故一般在用药2周后考虑增加药物剂量,可根据个体疗效和耐受性情况逐渐增加剂量,每次增加2.5或5mg,最大剂量30mg/d。此后,维持能够耐受的治疗剂量。

口服阿立哌唑治疗精神分裂症的疗程,需按照《精神分裂症防治指南》推荐,进行全病程治疗:

①急性期治疗:对伴有兴奋或激越者可合并注射苯二氮卓类药物(氯硝西泮、劳拉西泮或地西泮等),阿立哌唑起始剂量为10~15mg,根据患者病情及耐受性可以快速滴定至20~30mg/d,持续治疗6~8周;根据疗效与不良反应可适当调整剂量。

②巩固期治疗:仍以急性期治疗有效的药物和有效剂量继续巩固治疗,疗程至少3~6个月。

③维持期治疗:根据个体及所用药物情况,使用有效的治疗剂量,继续治疗3~5年。一般使用较高剂量药物维持治疗的患者其长期治疗的疗效优于低剂量药物维持治疗者,但应密切观察患者的不良反应。对于首次发病患者,一般建议维持治疗1~2年;慢性患者、或≥2次复发患者主张长期维持治疗。


六、换药和联合用药

临床上使用一种抗精神病药经足量足疗程治疗其疗效差或耐受性差时需要换用另一种药。小样本研究表明换用阿立哌唑治疗慢性精神分裂症患者可能改善其认知功能和社会功能。《maudsley处方指南》第10版推荐,对于使用其他抗精神病药后出现以下症状的患者,首选换用阿立哌唑:急性锥体外系反应、血脂异常、糖耐量受损、糖尿病、高泌乳素血症、体位性低血压、qtc延长、过度镇静、性功能障碍或体质量增加。

换药过程中,医师要首先熟知各种抗精神病药物的作用机制及不良反应。换药过程中的不良反应常常是药物抗胆碱能和抗组胺能作用所致。换药方法主要有2种:

①快速停用或缓慢减少原来的抗精神病药剂量,并快速或逐渐增加新的治疗药物剂量;

②在原有药物的基础上加用新的药物,新药在1~10d内增加到有效治疗剂量,两药联合治疗2~3周,然后再逐渐减少原有药物。

由于前一方法新药尚未达到有效剂量,原有药物剂量已减少,可能导致症状加重,目前多数学者主张使用后一种方法。但应注意两药联合使用所出现的不良反应。有证据表明,从强抗胆碱能/组胺能或强抗多巴胺能作用的药物突然换为阿立哌唑后,第1周患者可能出现焦虑、失眠、躁动、好斗等精神症状,所以需要缓慢停用原药,在增加阿立哌唑剂量期间,同时服用抗胆碱能药物或苯二氮卓类药物。尽管没有更多的证据支持哪一种换药策略更好,但患者更偏好换药过程为逐渐减少原来的药物,并逐渐增加阿立哌唑剂量。证据表明换用阿立哌唑在疗效、耐受性等方面都是可行的。

支持联合用药治疗精神分裂症的证据相对较少,仅数个研究显示联合用药疗效优于单药治疗。由于阿立哌唑是d2受体部分激动剂,与其他抗精神病药联合使用会削弱其他抗精神病药对d2受体完全拮抗作用,也就削弱了治疗精神分裂症阳性症状的作用;部分合并阿立哌唑的患者由于d2受体拮抗减少而致使精神症状复燃。

氯氮平合并阿立哌唑治疗慢性精神分裂症有较好的疗效和耐受性,患者阴性症状、情感症状、认知功能、生活质量等均有改善;两者合用对难治性精神分裂症也有一定效果;对氯氮平单药治疗疗效不满意的患者加用阿立哌唑可获得进一步的疗效,并且有较好的耐受性和安全性。

当先前使用的抗精神病药导致泌乳素增加时,可加用阿立哌唑以减少对结节漏斗系统d2受体的拮抗程度,可有效降低泌乳素水平、恢复月经周期,同时也可改善男性性功能障碍。在先前使用抗精神病药导致体质量增加和代谢综合征后合并使用阿立哌唑,并调整前者用量,对降低体质量、低密度脂蛋白和三酰甘油有一定效果。


总 结

目前新型的非典型抗精神病药物已经成为治疗精神分裂症的一线药物。阿立哌唑是新型非典型抗精神病药,是首个多巴胺系统稳定剂,它与第1代、第2代抗精神病药不同之处是具有5-ht/多巴胺系统稳定剂的作用,不仅可以治疗精神分裂症的各种症状及改善认知功能,并且较少引起锥体外系症状、糖脂代谢障碍等抗精神病药的常见不良反应,在长期维持治疗中具有依从性好、提高生活满意度、改善社会功能。因此,阿立哌唑是目前治疗精神分裂症较为理想药物之一。